中科院團隊揭示新型細胞核程序性壞死通路

　　細胞程序性壞死，也稱為壞死性凋亡（necroptosis），是一種受遺傳調控的、能夠引發細胞溶解性死亡的細胞死亡途徑。是多種炎癥性疾病和退行性疾病發生發展的重要原因。

　　細胞程序性壞死通常由凋亡信號通路的某些組分激活，如 TNF-α，通過 RIPK1 和 RIPK3 的激活，最終導致 MLKL 的磷酸化和細胞膜的破裂，從而引發細胞死亡。

　　以往的研究表明，TNF 激活的 RIPK1 可能進入細胞核并調節與炎癥反應相關的基因轉錄。然而，RIPK1 和細胞程序性壞死在衰老型疾病中的作用和機制仍未被探明，RIPK1 是否在細胞核內介導細胞死亡信號也尚不清楚。

　　近期，一篇由中國科學院上海有機化學研究所許代超課題組發表于Nature Cell Biology 的研究論文，揭示了由 RIPK1 介導，毒性蛋白 Prelamin A 啟動的新型細胞核程序性壞死通路。為治療由于 Prelamin A 引起的衰老相關疾病提供了新的治療策略。

　　▲原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01374-2

　　Prelamin A 是核纖層蛋白 lamin A 的前體形式，由 LMNA 基因編碼。在細胞中，lamin A 的合成起始于 Prelamin A， Prelamin A 包含一個 C 端的法尼基化（farnesylation）修飾，這個修飾使得 Prelamin A 能夠與 ZMPSTE24（一種重要的鋅金屬蛋白酶，在lamin A的成熟過程中發揮關鍵作用）相互作用并進行內切割，形成成熟的核纖層蛋白 lamin A。

　　正常情況下，Prelamin A 會被高效地轉化為成熟的 lamin A，從而維持細胞核的結構和功能。

　　然而，當出現 ZMPSTE24 缺陷或其它異常時，prelamin A 的處理和轉化可能受到影響，導致其異常積累并引發一系列細胞核異常和疾病表型。

　　RIPK1在促進ZMPSTE24缺陷細胞的壞死途徑中扮演什么角色？

　　在這項研究中，研究者發現，當 ZMPSTE24 缺失后，細胞對 TNF 刺激下 RIPK1 介導的壞死凋亡變得敏感，且這種敏感性的增加由 RIPK1/RIPK3/MLKL 介導的程序性壞死引起，并依賴于 Prelamin A 。

▲Prelamin A與RIPK1相互作用

　　在 ZMPSTE24 缺失的細胞中，prelamin A 的積累導致其與 RIPK1 結合，并促進 RIPK1 在細胞核內的激活。這種相互作用形成了核壞死小體，進而引發了核內 MLKL 的激活和核膜的破裂，最終導致細胞的程序性壞死。

　　這種細胞核壞死途徑依賴于法尼基化（farnesylation）修飾。法尼基化修飾使得 Prelamin A 能夠與核膜結合，形成一個核膜上的支架結構，為壞死信號傳導提供了平臺。在 ZMPSTE24 缺失的情況下，Prelamin A 的積累導致其無法被正常切割成成熟的 lamin A，從而使得這種支架結構持續存在，促進細胞核內壞死小體的裝配。

▲Prelamin A啟動的由核RIPK1介導的非典型細胞核程序性壞死途徑機制

　　通常，ZMPSTE24 缺失的人類在出生時就會死亡，而在實驗中，Zmpste24-/-小鼠在出生時看起來正常，但很快就會發展出老年型表型，包括生長遲緩、脫發、自發性骨折、肌肉無力和過早死亡。

　　研究者發現 RIPK1 和程序性壞死在 Zmpste24-/-小鼠的多個組織中被激活，而通過抑制 RIPK1或敲除 RIPK3 或 MLKL基因，可以顯著抑制細胞程序性壞死的發生，挽救Zmpste24-/-小鼠的疾病表型，并延長它們的壽命。

具體表現為，Zmpste24-/-；Ripk1D138N/D138N、Zmpste24-/-；RIPK3-/-和Zmpste24-/-；MLKL-/-小鼠在皮膚、回腸和肋骨等方面表現出完全恢復，包括皮下脂肪層、毛囊結構和肋骨骨折等老化相關表型得到改善。這表明遺傳手段抑制壞死途徑對于治療由 Prelamin A 引起的衰老相關疾病具有潛在的療效。

　　小結

　　綜上，這項研究揭示了一種新型細胞核壞死途徑，即由于ZMPSTE24缺失導致的prelamin A的異常處理促進了核內RIPK1介導的非傳統壞死途徑。在這一途徑中，prelamin A的積累導致其與RIPK1相互作用，招募RIPK1到細胞核中，并促進其激活。激活的RIPK1進一步與RIPK3相互作用，促進MLKL的激活，導致核膜破裂和細胞核壞死。這一過程依賴于farnesylation修飾，使得prelamin A能夠作為壞死信號傳導的核內平臺。

　　研究結果表明，通過遺傳性抑制壞死途徑可以減輕ZMPSTE24缺失引起的病理表型，為治療與prelamin A相關的病理性疾病提供了新的思路，同時也將RIPK1作為一個潛在的治療靶點。