人類還在糾纏長生不老，小鼠已經實現返老還童

今天的《細胞》雜志發表了一篇哈佛、MIT、賓大科學家合作揭示衰老機制的文章。毛細血管密度下降和組織供血不足是衰老一個明顯標志，這篇文章利用組織特異性敲除、敲入技術發現小鼠上皮細胞中一個叫做SIRT1的酶缺失導致肌肉毛細血管密度和運動量下降，而過度表達SIRT1則增加細胞對肌纖維VEGF敏感度而延緩這些過程。SIRT1敲除后小鼠對鍛煉敏感度下降、運動誘導血管增生速度下降，而增強SIRT1功能的NAD+前藥煙酰胺單核苷（NMN）和硫化氫則恢復小鼠肌肉血管密度和運動能力，令老年老鼠體力恢復到少年老鼠水平。今天作者之一的Sinclair接受采訪時說這些老年耗子用藥后比小耗子還能跑，連跑步機都停了他們還在跑，NMN儼然成了小鼠興奮劑。

【藥源解析】：SIRT1一直爭議不斷。 SIRT1是個依賴NAD+去酰基酶，介導低能量攝入和體育運動的健康收益，低等動物如酵母過度表達這個酶可以延長壽命。所以有假說這認為個酶功能下降是衰老的一個分子機制。Sinclair一直是SIRT的推崇者，曾經創立了Sirtris，用白藜蘆醇和其它所謂Sirtuins激活SIRT1，作為代謝疾病和抗衰老藥物。2008年葛蘭素以7.2億收購了Sirtris但后來全軍覆沒，于2013關掉了這個分部。雖然當年收購Sirtris并不算便宜，但也不至于對葛蘭素傷筋動骨。不幸的是這個收購和葛蘭素失去的10年幾乎平行，所以被認為是其研發實力下降的一個轉折點。

雖然白藜蘆醇和SIRT1激動劑現在基本壽終正寢了，但是Sinclair宣稱增加NAD+濃度是更好用藥物增強SIRT1活性的策略。現在一個主要理論是線粒體功能退化導致衰老，這篇文章作者認為毛細血管密度和組織供血流量可能同樣重要。煙酰胺是煙酸的酰胺，而煙酸（維生素3）是升高HDL的治療性藥物。NMN是煙酰胺的核苷衍生物，是NAD+的前藥。根據血管衰老理論，上皮細胞數量和質量的下降是衰老和退行性疾病的主要誘因。血管是人體內的運輸系統，如果年久失修會影響養料交換、排除代謝廢物。但現在我們對血管衰老的分子機理理解很少，鍛煉因為可以促進新生血管生成是現在延緩血管系統退化的最可靠干預手段，但隨著年齡增加機體對體育運動逐漸失敏，這里面的分子機理現在基本未知。

小鼠的抗衰老功能要轉化到人體還存在諸多障礙，除了生理區別臨床試驗也是一個不可忽視的限速步驟。現在多數人認為以死亡作為終點的長壽試驗基本無法實現，因為需要時間太長、而藥物ZL時間有限。制藥界希望FDA能接受類似腫瘤應答率、阿爾茨海默認知指數之類的代替終點，其中一個正在完善的概念叫做生物學年齡。其實老百姓對衰老也有個模糊定義，耳不聾、眼不花、吃嘛嘛香被認為是人老身不老。生物學年齡則是邏輯類似、但更科學化的概念，如端粒長度、DNA甲基化水平等。

雖然衰老嚴格講不算疾病，但是長生不老、甚至返老還童是人類長期追求的目標。因為生物技術的進展最近抗衰老基礎研究和臨床轉化開始提速，谷歌2015年出資成立了一個專門研究衰老的公司，神藥二甲雙胍3年前已經開始了抗衰老臨床試驗。減緩衰老不僅是延長壽命，更重要的是提高老年生活質量。這篇文章顯示SIRT至少在小鼠衰老研究中比較關鍵，而藥物干預也不需太復雜的分子。或許太上老君的金丹確實有點科學根據。