化療腸道菌群調控一體化抗結直腸癌新策略

　　結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）發病率和死亡率較高，威脅人類生命健康。作為治療轉移性CRC的一線藥物，化療藥物卡培他濱（Capecitabine，Cap）具有腫瘤特異性毒性和高響應率等優勢，但其血漿半衰期極短，需要每天兩次高劑量給藥，導致劑量相關毒性。因此，開發能夠有效延緩其血漿清除的遞送系統對提高Cap的臨床療效至關重要。

　　CRC的發生發展與腸道微生物群密切相關，部分益生菌被報道具有增強宿主抗腫瘤免疫應答的作用，部分有害菌則與CRC進展和治療耐藥相關。以木聚糖為代表的益生元可以被益生菌消化代謝，提高腸道有益菌的比例，且自身具有良好的生物相容性，使其具備成為化療藥物遞送載體材料的潛力。

　　中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發表了題為Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy的研究論文。

　　該研究合成了兩親性的木聚糖-硬脂酸偶聯物（Sxy）。Sxy在水中可自組裝形成納米粒，并將硬脂酸修飾的Cap包裹在納米粒內核中，獲得載Cap益生元納米粒SCXN。研究顯示，口服給藥后，SCXN在胃部穩定，在腸道特定細菌的作用下，木聚糖逐漸降解，納米粒解離并持續釋放Cap，與游離藥相比可減緩Cap被小腸吸收進入血液循環的速度，減慢清除，增加瘤內蓄積，提高腫瘤細胞殺傷效率。同時，木聚糖降解后提高了腸道益生菌比例，降低了致癌菌比例，增加了有益代謝物短鏈脂肪酸的含量。研究在荷CT26及MC38結腸癌小鼠模型中開展的藥效評價結果表明，與游離Cap相比，SCXN口服后增加了瘤內CD8+T細胞數量，減少了調節性T細胞數量，增強了抗腫瘤免疫應答，腫瘤抑制率從5.29%提高至71.78%。此外，SCXN具有良好的生物相容性，可使結腸癌模型小鼠的中位生存期從14天延長至33.5天。該基于益生元的腸道菌群調節-化療一體化納米遞送系統有望為CRC治療提供新策略。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、山東省自然科學基金和上海市“揚帆計劃”等的資助。張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施和上海藥物所冷凍電鏡研究中心在實驗中對本研究予以支持。