華中科技大學CancerRes報道新型癌癥抗體

　　來自華中科技大學的研究人員，開發出了一種特異的跨膜TNF-α (tmTNF-α)單克隆抗體，并通過體內外實驗證實這一抗體可有效地抑制乳腺癌的生長。新研究為至少部分的乳腺癌患者提供了一種有潛力的新治療。研究論文在線發表在6月21日的《癌癥研究》(Cancer Research)雜志上。

　　領導這一研究的是華中科技大學同濟醫學院免疫學系副主任李卓婭(Zhuoya Li)教授，其主要研究方向為分子免疫、腫瘤免疫和感染免疫。在國內外學術雜志發表相關論文百余篇，曾獲國家教育部科技進步三等獎，中華醫學科技二等獎等獎勵。

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，這種疾病通常發生在乳房腺上皮組織，發病率占各種惡性腫瘤的7-10%，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見惡性腫瘤之一。

　　近年來，腫瘤微環境內源性TNF-α作為一種關鍵性炎癥因子參與腫瘤的發生發展引起廣泛關注。有研究發現，血漿TNF-α升高的乳腺癌患者可對TNF拮抗劑、阿霉素等藥物產生耐藥，患者的預后往往較差。

　　TNF-α以兩種生物活性形式存在，即26kD的跨膜型 (transmembrane TNF-α，tmTNF-α)和17kD的分泌型 (secretedTNF-α，sTNF-α)，后者由TNF-α轉化酶(TNF alpha-converting enzyme TACE)酶切tmTNF-α胞外段而形成。兩型TNF-α的分子結構，受體親和力以及作用方式均不同，因此，二者的功能不盡相同。

　　以往的研究發現，tmTNF-α不僅可與受體結合，通過正向信號對靶細胞發揮生物學效應，且其本身也可作為受體，通過反向信號對tmTNF-α表達細胞發揮效應，導致腫瘤細胞抵抗凋亡。因此，深入解析tmTNF-α的生物學功能及信號機制，對于了解了解癌癥耐藥，以及開發乳腺癌個體化治療具有重要意義。

　　在這篇文章中，研究人員證實tmTNF-α在原發性乳腺癌中高水平表達，在乳腺非典型增生或典型增生組織中呈低水平表達，而在正常乳腺組織中則未檢測到tmTNF-α，表明tmTNF-α是一個潛在的治療靶點。

　　隨后，研究人員開發出了一種可結合tmTNF-α和sTNF-α，但不會與可溶性TNF-α發生交叉反應的單克隆抗體。他們證實，這一tmTNF- α mAb可以觸發抗體依賴性的細胞介導細胞毒反應，對抗tmTNF-α表達細胞，且對tmTNF-α陰性細胞不產生影響。在荷瘤小鼠中，研究人員證實 tmTNF-α mAb延遲了腫瘤生長，抑制了癌細胞轉移，導致了某些小鼠體內腫瘤完全消退。進一步的機制研究證實，tmTNF-α mAb抑制了促轉移分子CD44v6的表達。且其不但沒有激活tmTNF-α介導的反向信號，還抑制了NF-κB激活和Bcl-2表達。

　　這些研究結果證實了這一tmTNF-α mAb具有有效的抗腫瘤活性，從而為治療tmTNF-α陽性腫瘤，尤其是對TNF拮抗劑無反應的患者，提供了一個有潛力的候選藥物。