周磊等揭示機體小腸維持內穩態環境的重要性免疫機制

　　哺乳動物腸道內包含了數以億計的腸道微生物和由多種免疫細胞組成的成熟的免疫系統。宿主－腸道菌群之間動態的相互作用是維持腸道內穩態平衡的重要基礎。腸道免疫系統識別并響應腸道菌群來源的信號，促進保護性的固有和適應性免疫應答，從而維持機體對有益菌群和食物抗原的免疫耐受。一旦宿主－腸道菌群之間的動態平衡被打破將導致多種慢性炎癥性疾病，比如炎癥性腸炎 (IBD)。

　　多效性細胞因子IL-2（白細胞介素-2）對維持腸道內穩態至關重要，其理論基礎主要是IL-2直接參與了調節性T細胞 (Tregs) 的發育，維持和功能發揮【1】。目前，低劑量IL-2已經被應用于IBD治療的臨床試驗中【2】。IL-2敲除小鼠表現出自發性的腸道炎癥反應已經被廣泛報導，然而在腸道內穩態環境中調控IL-2產生的細胞及分子機制并不是很清楚。

　　2019年4月4日，美國康奈爾大學（Cornell University）Gregory Sonnenberg團隊在Nature雜志上發表文章Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2，揭示了IL-1β–ILC3–IL-2環路在維持小腸Tregs和免疫穩態中發揮了重要作用。

　　大量的研究表明，活化的CD4+ T細胞是IL-2的主要來源【3】。以此為切入點，Dr. Sonnenberg課題組構建了CD4+ T細胞中特異性敲除IL-2的小鼠并發現相比于對照組小鼠，該特異性敲除小鼠在大腸中表現出Tregs的下調和免疫穩態的失衡，然而小腸Tregs和免疫穩態沒有受到任何影響，這暗示了在小腸中存在著其它重要的IL-2來源細胞。因此，研究人員分析了小腸中IL-2的來源并發現在小腸內穩態環境下，IL-2主要是由III型固有淋巴細胞 (ILC3) 產生。進一步，研究人員發現ILC3產生IL-2是依賴于腸道菌群來源的信號且IL-1β可以特異性地誘導IL-2的表達。此外，研究人員進一步揭示了小腸中IL-1β主要由巨噬細胞產生并依賴于胞內Myd88和NOD2通路來介導和傳遞腸道菌群的信號。為了進一步闡明小腸ILC3來源IL-2的生理學意義，研究人員構建了ILC3細胞中特異性IL-2敲除小鼠并發現該小鼠表現出特異性地小腸Tregs的下調和Th1細胞的增加，且該小鼠表現出對食物抗原免疫耐受能力的缺失。

　　最后，研究人員分析對比了健康人和克羅恩病人的回腸末端組織，他們發現克羅恩病人中的ILC3和Tregs的比例都顯著性減少，且二者存在正相關。進一步，克羅恩病人中ILC3來源的IL-2顯著下調而CD4+ T細胞中的IL-2卻無明顯變化，暗示了ILC3來源的IL-2的受損可能直接導致了克羅恩病人小腸中Tregs的下調和疾病的發展。此外，研究人員還對比了同一病人的炎性組織和非炎癥性組織中ILC3的IL-2的表達并發現在炎性組織中IL-2的表達顯著降低。

　　總的來說，該研究揭示了機體小腸維持內穩態環境的一個重要性的免疫調節機制，這些發現對正在進行的“低劑量IL-2治療IBD”的臨床試驗具有重要的指導意義，同時對抗食物過敏治療提供了新的理論依據。

圖：IL-1β–ILC3–IL-2環路在維持小腸Tregs和免疫穩態中發揮了重要作用

　　文章亮點：

　　1. 該研究首次發現在小腸內穩態環境中，IL-2主要由ILC3產生，且依賴于巨噬細胞整合來自于腸道菌群的信號并分泌IL-1β來實現的；

　　2. 該研究首次證實ILC3來源的IL-2對維持小腸Tregs和免疫穩態不可或缺，特別是機體對于來自食物抗原的免疫耐受的維持至關重要。此外，該研究首次揭示了ILC3與Tregs之間直接的crosstalk；

　　3. 該項研究首次揭示了在克羅恩病人的小腸中ILC3和Tregs比例的顯著降低存在正相關，并且ILC3來源的IL-2的受損可能直接導致了克羅恩病人小腸Tregs的下調和疾病的發展。

　　據悉，本研究主要由康奈爾大學醫學院Dr. Sonnenberg課題組完成，博士后周磊為論文的第一作者。在該項研究中做出貢獻的還有多個科研團隊，包括康奈爾大學－紐約長老會醫院Manish A. Shah和Robbyn E. Sockolow教授，賓夕法尼亞大學醫學院Judith R. Kelsen 和Robert N. Baldassano 教授，法國國立馬賽呂米尼免疫中心Eric Vivier 教授以及法國巴斯德所Gérard Eberl 教授。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-019-1082-x

　　參考文獻

　　1. Zhou, L. & Sonnenberg, G. F. Essential immunologic orchestrators of intestinal homeostasis. Sci. Immunol. 3, eaao1605 (2018).

　　2. Klatzmann, D. & Abbas, A. K. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Immunol. 15, 283–294 (2015).

　　3. Boyman, O. & Sprent, J. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 12, 180–190 (2012).