國人揭示全反式維甲酸治療FLT3ITD陽性白血病新機制

　　近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松和劉靜課題組在老藥新用方面取得又一進展，發現全反式維甲酸(ATRA)可以通過下調白血病細胞DNA損傷修復關鍵因子Chk1，從而增強FLT3-ITD陽性白血病對化療藥物的敏感性，目前該成果在線發表于國際期刊Cancer Letters。

　　急性髓細胞白血病(AML)是由于髓性細胞克隆、增殖、異常分化而導致的造血系統癌癥。FLT3突變在AML病人中發生率為30%－35%左右，是導致AML的最為頻繁的突變之一。其中FLT3蛋白近膜結構域的內部串聯重復序列（FLT3 internal tandem duplication, FLT3 ITD）突變占AML病人的23%－25%。FLT3-ITD陽性AML與FLT3野生型AML相比通常具有易復發、預后差等特點。盡管目前針對FLT3蛋白的小分子藥物已經進入臨床使用，但依然面臨著響應率不高及耐藥等問題。近年來，劉青松藥學研究團隊從新藥創制的角度已經研發了一系列新型抑制劑，與此同時，團隊也從老藥新用的角度出發，進行了一系列探索，期望盡快滿足臨床巨大的多樣性需求。

　　ATRA是動物體內維生素A的代謝中間產物，通過與其受體RAR結合進而調控靶基因表達，在胚胎發育和細胞的生長分化過程中發揮重要作用。目前ATRA作為治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的一線用藥在臨床上被廣泛使用。

　　有研究表明ATRA能抑制FLT3-ITD陽性白血病細胞的增殖，然而其具體作用機制并不明確。本項研究通過大量實驗表明：ATRA能顯著下調FLT3-ITD突變的急性白血病（AML）細胞DNA修復關鍵因子Chk1激酶的表達，誘導白血病DNA損傷增加，從而ATRA能夠進一步增強DNA損傷類化療藥物的敏感性。該研究為全反式維甲酸在FLT3-ITD陽性白血病中的應用提供了理論基礎，同時也進一步揭示了Chk1激酶作為治療FLT3-ITD 陽性白血病靶點的可能性。

　　該研究成果獲得國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”戰略性科技先導專項、中科院前沿科學重點研究計劃、中國博士后基金特別資助項目等的支持。

(A) ATRA下調FLT3-ITD陽性白血病細胞中的Chk1，(B) ATRA和DNA損傷藥物SN-38聯合能顯著延緩腫瘤生長。