強心苷結合納米技術為治療肝細胞癌帶來希望

　　近日，南方醫科大學珠江醫院方馳華研究團隊通過結合納米技術開發了一種負載地高辛和細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）降解納米纖維的基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應雜化脂質體（D/F@MRL），為肝細胞癌及纖維化實體瘤的治療提供了新方案。相關成果發表于《控制釋放雜志》。

　　癌癥相關成纖維細胞通過促進纖維化和免疫抑制活性在肝細胞癌發生、發展和轉移中起著關鍵作用。因此，尋找克服這一基質-免疫屏障的有效藥物組合成為肝細胞癌治療領域的關鍵挑戰。

納米平臺構建及突破纖維屏障增強免疫模式圖。研究團隊供圖

　　方馳華團隊通過調研，確認了地高辛是抑制肝細胞癌進展的潛在藥物候選，其不僅可以通過阻滯腫瘤細胞周期進而誘導細胞凋亡，而且產生直接腫瘤殺傷作用。其能夠誘導免疫原性細胞死亡，進而促進樹突狀細胞的成熟，并激活CD8+ T細胞的反應，這一過程增強了抗腫瘤免疫，但是管理地高辛的毒性是其臨床應用中的一個重要問題。

　　基于這一發現，研究團隊創新性地結合納米技術開發了一種D/F@MRL。這是一種基質-免疫協同靶向納米平臺，能夠實現癌癥相關的成纖維細胞重編程與免疫激活的時空協調。在D/F@MRL中，采用了MMP-2響應型雜化脂質體，共負載地高辛和PD-L1降解納米纖維。當D/F@MRL遇到富含MMP-2的肝細胞癌基質時，脂質體發生酶切反應，從而使地高辛和納米纖維在肝細胞癌微環境中靶向釋放。

　　從機制上講，地高辛抑制了癌癥相關的成纖維細胞中SMAD3的磷酸化，而PD-L1的降解使TGF-β受體不穩定，協同沉默TGF-β/Smad信號通路，從而重編程癌癥相關的成纖維細胞。這種組合不僅破壞了纖維化屏障，還創造了一個前饋循環，進一步增強了藥物滲透，同時加強了地高辛誘導的免疫原性細胞死亡和PD-L1降解驅動的免疫激活。

　　“我們的研究成果有望為肝細胞癌以及纖維化實體瘤患者帶來更精準和高效的治療方案。”論文通訊作者方馳華表示，這種協同藥物策略克服了肝細胞癌中由纖維化引起的免疫抑制，實現了藥物在腫瘤微環境中的精準遞送，同時在CDX和免疫人源化PDX模型中均展現優異的治療潛力。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113783