從傳統的手術、放化療到當前火熱的免疫療法，科學家們一直試圖找到對抗癌癥的更好療法。作為一種新型抗癌途徑，腫瘤免疫療法有著獨有的特點——它是一種動態的治療，更多的是對自身免疫系統的一種“培養和教育”，使之成為攻擊腫瘤的“武器”。 目前，全球制藥公司已經獲批的或者正在積極開發的腫瘤免疫療法產品包括免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法、溶瘤病毒和腫瘤疫苗等。
不過，正如傳統抗癌藥的研發一樣，免疫療法的開發并不容易。不同于放化療和靶向治療的毒性殺傷作用，腫瘤免疫療法的作用原理是基于免疫系統，因此對其研發及評價方法有著獨特的要求。
那么，在開發腫瘤免疫療法時，究竟應該如何利用動物模型更好地模擬患者的免疫系統？怎樣的動物模型才能幫助藥企更快、更好地開發出具有競爭力的藥物？近日，生物探索就這些問題采訪了北京艾德摩生物技術有限公司的聯合創始人兼首席執行官彭思穎博士，請她為我們分享該領域的經驗和心得。
生物探索：腫瘤免疫療法臨床成功率低的主要原因是什么？
彭思穎：成功率低的原因很大程度上與臨床前選擇的動物模型有關。常規使用的基因改造動物模型或者基于免疫缺陷動物構建的PDX模型，并不具備人源免疫系統。它們并不能很好地模擬由腫瘤細胞、免疫細胞、間質細胞及這些細胞分泌的細胞因子、驅向因子共同組成的復雜的腫瘤微環境，從而增加了腫瘤免疫療法研發的難度。所以容易導致其評估結果與臨床相關程度相差較遠。
生物探索：如何更好地模擬人體內免疫系統以及腫瘤組織的異質性？
彭思穎： 具體來說，我們構建了一種“腫瘤免疫雙人源化小鼠”，并以該模型為基礎建立腫瘤免疫療法評價平臺——IdealImmune。 該模型的構建過程有兩個關鍵：人源免疫系統的重建和患者來源腫瘤組織的異種移植。我們以自主構建的重度免疫缺陷NPI小鼠為原型，將人的造血干細胞（HSCs）移植到小鼠體內，使其重建人免疫系統并在此基礎上移植人源的腫瘤組織，最終獲得腫瘤免疫雙人源化模型。
這一模型同時具有人的免疫系統以及人源腫瘤組織，能夠真實模擬人免疫系統與腫瘤相互作用的過程，可用于臨床前評價腫瘤免疫療法的有效性及安全性。
生物探索：對于當前腫瘤免疫領域的研發熱點——免疫檢查點抑制劑，IdealImmune如何實現對這類藥物的臨床前評價？
彭思穎：這幾年的研究表明，包括PD-1/PD-L1抗體和CTLA4抗體等在內的檢查點抑制劑具有非常卓越的抗癌能力。然而，作為免疫療法的一種，檢查點抑制劑無法在常規的腫瘤療法的研發及評價平臺上進行驗證，這意味著我們需要構建一套針對腫瘤免疫療法特有的臨床前評價方法。
為了驗證IdealImmune平臺是否能夠很好地模擬抗癌藥物在腫瘤微環境中本應發揮的作用（例如CD8+T細胞的激活、細胞因子的釋放等），我們以非小細胞肺癌和胰腺癌為腫瘤模型，使用PD-1抗體藥物對小鼠進行治療。結果顯示，相比于對照組，用藥組小鼠腫瘤組織中浸潤的CD8+T細胞數量明顯增加，通過流式分析能夠觀察到相應免疫檢查點被抑制， 而且能夠檢測到其釋放的細胞因子。這意味著，在腫瘤免疫雙人源化小鼠模型中，免疫檢查點抑制劑能夠有效地激活具有殺傷能力的CD8+T細胞。
生物探索：除了PD-1/PD-L1等單抗，雙特異性抗體同樣受到了一些制藥企業的追捧。艾德摩是否有針對這一抗癌“利器”的布局？
彭思穎：雙特異性抗體是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，這個概念可以追溯至上世紀80年代，但是真正得到臨床驗證卻耗費了30多年時間。全球僅有兩款雙特異性抗體獲批上市——Removab（歐洲上市）和安進公司的Blincyto（在美國和歐洲上市）。目前，該領域在研的雙抗藥物已超百種，國內包括信達、岸邁等在內的企業都逐漸開始參與雙特異性抗體藥物的研發。
值得注意的是，雙抗研發的技術門檻較高，無論是早期開發、效果評估還是工藝開發、臨床研究，每一個節點都比傳統抗體復雜。所以，雙抗所需要的臨床前驗證要求自然也高。我們的腫瘤免疫雙人源化平臺可以為其藥效、藥代動力學、安全藥理、單次給藥毒性、重復給藥毒性、免疫原性研究等提供很好的數據支持。目前，艾德摩已經與一些企業合作開展雙抗試驗，希望能夠助力打造中國自己的雙特異性抗體藥物。
生物探索：您如何看待聯合治療？雙人源化小鼠模型如何助力？
彭思穎：盡管已經獲批的PD-1/PD-L1抗體等免疫療法挽救了很多患者的生命，但依然有很大一部分患者沒能獲益于免疫療法的單一用藥。未來，聯合治療將是腫瘤治療發展的必然趨勢之一。根據美國臨床試驗相關網站信息，當前與PD-1/PD-L1療法有關的組合療法研發項目有數百項，且這種研發趨勢正在不斷上漲。
但是，究竟免疫聯合治療要聯合什么？怎樣去聯合？這都需要大量的臨床前研究進行前期探索。通過我們的小鼠模型庫，可以大大減少摸索時間和失敗率，可以幫助藥企確定藥物組合、臨床方案設計等等。我相信，雙人源化小鼠模型可以成為推進聯合療法研發的有力工具。
生物探索：對于CAR-T療法，IdealImmune平臺是否同樣能夠發揮評價作用？
彭思穎：CAR-T作為另一個熱門的免疫療法方向，在急性血液腫瘤的臨床試驗中已經取得了顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。同時，很多公司和研發團隊也在進行CAR-T治療實體瘤的嘗試，并取得了一些初步的成果。
目前，CAR-T的安全性是阻礙其應用的關鍵障礙，包括細胞因子風暴、脫靶毒性和神經毒性等。我們的IdealImmune平臺能夠作為患者的替身，幫助臨床醫生和CAR-T研發人員制定更為優化的治療方案。
生物探索：除了抗癌藥物有效性和安全性的評價之外，IdealImmune平臺還可以用在哪些方面？
彭思穎：IdealImmune平臺非常值得一提的另一個應用是準臨床試驗，即利用大量的小鼠模型試驗實現臨床模擬。一直以來，藥企在研發上常常面臨投入產出不成正比、患者入組率低、能滿足藥企要求的患者太少等困境，我們的平臺可以改善這些現狀。在腫瘤免疫藥物有效率不高，不確定哪個藥物有用的情況下，我們可以依賴于動物臨床試驗進行多種嘗試。每只小鼠對應一個病例，在小鼠檢測藥物有效后再進行入組，提高藥物研發的成功率。
我們還可以進行PDX-match，通過與醫院合作，對患者進行隨訪，以PDX為模型做到與醫院的治療方案同步，進行藥物的篩選。在入組前，我們可以借助IdealImmune平臺對生物標志物或其他的入組條件進行驗證。
最后，回歸到免疫療法的開發上，以PD-1抗體為例，今年5月，PD-1抗體Keytruda獲得FDA批準，成為首款不依據腫瘤來源，而依據生物標志物進行區分的抗腫瘤療法。這是抗癌藥歷史上的一個里程碑。在此之前，FDA已經批準PD-1抗體用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等多種癌癥類型。全球大小的制藥公司也在積極開發這類免疫療法的其它適應癥，有業內人士將PD-1抗體戲稱為“廣譜抗癌藥”。免疫療法在抗癌方面的這些“成績”也直接推動了我們利用雙人源化小鼠模型進行更多的嘗試，包括篩選指導PD-1抗體等檢查點抑制劑治療的生物標志物以及新的臨床適應癥。
我們希望，IdealImmune平臺能夠幫助藥企更好、更快地開發更有效的癌癥免疫療法。我們更希望看到，借助我們平臺成功開發的藥物能夠挽救更多癌癥患者的生命。