揭示基因重組過程中關鍵酶錯配容忍度差異機制

　　 近日，中科院大連化學物理研究所研究員李國輝團隊與清華大學教授王宏偉團隊、陳春來團隊合作，在揭示基因重組過程中關鍵酶錯配容忍度差異機制研究中取得新進展。相關研究成果發表在《核酸研究》上。

　　同源重組是主要的DNA雙鏈斷裂修復機制，在真核細胞中主要的重組酶為Rad51和Dmc1。Rad51和Dmc1的序列雖然高度保守，但也存在差異，Rad51主要負責有絲分裂期間體細胞中的DNA修復，而Dmc1僅在生殖細胞減數分裂時起作用。這種差異可能是由它們在同源重組時錯配容忍度決定的，Rad51在同源重組時不允許存在錯配，而Dmc1的錯配容忍度較高。

　　為了闡明上述錯配容忍度差異的分子機理，王宏偉團隊通過冷凍電鏡技術，解析了處于不同狀態下人源Rad51和酵母Dmc1與DNA的復合體結構。基于上述結構信息，李國輝團隊進行了系統的分子動力學模擬，發現RAD51的Loop2區域中Val273和Asp274對應于DMC1的Pro274和Gly275在同源重組過程中具有關鍵作用；RAD51的Loop2上Asp274與Arg235有穩定的相互作用，并且當Asp274突變為Dmc1中對應的Gly后，Arg235的構象發現變化，降低了互補鏈DNA結合自由能，提高錯配容忍度，這也就表明同源重組過程中RAD51的Loop2上的關鍵殘基通過與Loop1上殘基的相互作用，在鏈交換過程中行使錯配的校對功能。后續單分子熒光共振能量轉移等實驗也證實，Val273和Asp274對鏈交換效率和錯配容忍度有一定影響。該工作揭示了基因重組過程中關鍵酶錯配容忍度差異機制。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkab1141