朱明昭·王曉群T細胞胸腺遷出調控的關鍵血管內皮細胞

　　2021年7月1日，《Frontiers in Immunology》雜志發表了中科院生物物理所朱明昭課題組和王曉群課題組的合作研究論文"Thymic Egress Is Regulated by T Cell-Derived LTβR Signal and via Distinct Thymic Portal Endothelial Cells"。該研究發現鑒定了小鼠胸腺中調控成熟T細胞胸腺遷出的關鍵血管內皮細胞亞群，揭示了胸腺遷出調控的細胞和分子機制。

　　胸腺是哺乳動物T細胞發育的必要淋巴器官，是建立T細胞適應性免疫應答的基礎，在感染、腫瘤、自身免疫等各種病理過程中發揮十分重要的作用。源于骨髓的造血祖細胞經過血液循環遷移歸巢到胸腺，是T細胞得以正常發育的前提；造血祖細胞在胸腺中經過復雜的發育過程，分化為成熟的胸腺T細胞，然后從胸腺遷出，進入外周循環，建立外周的T細胞免疫穩態，發揮其功能。人們很早就認識到，位于胸腺皮質區和髓質區交界處的稱為"perivascular space（PVS）"的特殊血管結構是造血祖細胞胸腺歸巢和成熟T細胞胸腺遷出的關鍵部位。然而，其細胞學基礎一直是免疫學領域的一個未解之謎，大大限制了該領域的進一步發展；更有趣的是，似乎截然相反的這兩類細胞遷移過程如何在這里共同完成，也完全不清楚。

　　2016年，朱明昭課題組經過大量篩選驗證，曾經發現鑒定了一群調控造血祖細胞胸腺歸巢的關鍵血管內皮細胞，命名為胸腺門控內皮細胞（Thymic portal endothelial cell，TPEC）（Nat Commun. 2016）。在本研究中，研究者們發現，成熟T細胞的胸腺遷出也位于TPEC周圍。為了探索這兩種不同方向的細胞遷移過程是否基于TPEC的異質性，研究者們分離了小鼠胸腺的血管內皮細胞，進行了單細胞轉錄組測序分析。結果提示，TPEC確實具有異質性，可以進一步分為兩個不同的亞群（C2和C6）。通過選取C2的特征基因BST-1，結合in vivo細胞遷移功能定位試驗，研究者們證明，C2亞群TPEC是成熟T細胞胸腺遷出的部位，而C6亞群TPEC是造血祖細胞胸腺歸巢的部位。因此，研究者們在之前工作的基礎上，進一步完成了遷出相關胸腺門控內皮細胞（BST-1hi）的鑒定和歸巢相關胸腺門控內皮細胞（BST-1lo/-）的鑒定，分別命名為eTPEC（egress TPEC）和iTPEC（immigration TPEC）。該研究為完整理解胸腺歸巢和遷出這兩類基本的細胞遷移行為，提供了重要的細胞學基礎。

　　研究者們還進一步研究了eTPEC發育穩態，以及成熟T細胞胸腺遷出的細胞和分子調控機制。利用多種基因敲除小鼠、條件性基因敲除小鼠、骨髓嵌合體小鼠等模型，研究者們發現，eTPEC的發育和T細胞胸腺遷出都受到T細胞來源的LT/LIGHT配體分子與內皮細胞LTβR受體信號通路的調控。該信號通路的缺陷，可以顯著抑制成熟T細胞的胸腺遷出。胸腺遷出是外周T細胞免疫穩態和應答建立的基礎，在衰老、胸腺損傷等多種生理病理條件下，成熟T細胞的胸腺遷出和免疫重建發生障礙。上述關于細胞和分子機制的新發現，為進一步干預調控T細胞的免疫重建提供了新思路。

　　朱明昭課題組的博士畢業生夏歡和王曉群課題組的博士畢業生鐘穗娟是本論文的共同第一作者；朱明昭研究員和王曉群研究員是共同通訊作者。該研究得到了中科院、科技部和國家自然科學基金基金委等的項目資助。

　　圖示：胸腺門控內皮細胞不同亞群分別調控胸腺歸巢和胸腺遷出。

　　胸腺門控內皮細胞TPEC可以進一步分為兩個亞群：iTPEC和eTPEC，分別調控造血祖細胞的胸腺歸巢和成熟T細胞的胸腺遷出。T細胞和內皮細胞通過LT/LIGHT-LTβR信號軸的對話調控iTPEC和eTPEC的發育穩態。T細胞提供LT/LIGHT信號調控成熟T細胞的胸腺遷出。內皮細胞LTβR信號通路調控成熟T細胞的胸腺遷出。