王曉東實驗室揭示神經髓鞘降解機制

　　髓鞘（myelin）是包繞在神經元軸突外部的多層膜組織，在中樞神經系統中由少突膠質細胞產生，在外周神經系統中由施旺氏細胞（Schwann cell）產生。其主要功能包括：保護軸突、通過絕緣作用使動作電位在軸突的傳導加快、在神經損傷后調節軸突的再生。

　　髓鞘的降解發生在脫髓鞘性疾病和神經損傷中。在脫髓鞘性疾病中，髓鞘因為遺傳、感染或自身免疫原因異常丟失，造成軸突傳遞動作電位的效率下降和軸突退變。在神經損傷后，髓鞘需要被及時清除，以促使軸突的再生。在兩種情況下，髓鞘降解的執行機制尚不清楚。

　　王曉東實驗室在過去多年中一直致力于理解程序性細胞凋亡（apoptosis）和程序性細胞壞死（necroptosis）的分子機制，并發現了細胞壞死中重要的調控蛋白RIP3和MLKL。同時運用Rip3和Mlkl基因敲除小鼠研究細胞壞死在機體內的生理學意義，并于去年發現細胞壞死信號通路調控雄性小鼠生殖系統衰老。

　　在最新一期的Molecular Cell雜志上，王曉東課題組向大家揭示了細胞壞死蛋白MLKL的另一種重要生理功能——神經損傷后的髓鞘降解。與之前研究不同的是，MLKL這個新的功能不依賴于其細胞壞死上游激酶RIP3的激活。

　　在這篇題為“Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Breaks Down Myelin following Nerve Injury”的論文中，他們發現MLKL在坐骨神經損傷后執行髓鞘的降解。Mlkl敲除小鼠的坐骨神經髓鞘降解速率顯著低于野生型小鼠。在神經損傷信號存在的情況下，MLKL在施旺氏細胞中表達并通過第441位絲氨酸磷酸化激活，繼而通過對腦苷脂的結合嵌入到髓鞘的膜結構中，從而降解髓鞘。文章同時證明了MLKL介導的髓鞘降解對于神經軸突的再生是必需的。與野生型小鼠相比，Mlkl敲除小鼠的坐骨神經損傷后再生能力更差。此外，在野生型小鼠坐骨神經中過表達MLKL能加速其損傷后功能的恢復。該研究為神經損傷后的恢復及脫髓鞘疾病的治療提供了新的思路。

　　王曉東實驗室的英鄭欣博士和潘辰杰博士為本文的共同第一作者，其他參與工作的人員包括邵田玉、劉麗清博士、李琳、國德佳、張思韜、苑天藝、曹然、姜招弟博士、陳涉博士及王鳳超博士，王曉東博士為本文的通訊作者。