科學家揭示衰老驅動代謝功能障礙相關脂肪性肝炎機制

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）研究員蔡時青團隊與復旦大學公共衛生中心教授涂傳濤團隊合作完成，首次揭示表觀遺傳調控因子BAZ2B在肝臟衰老及代謝功能障礙相關性脂肪肝炎（MASH）纖維化中的關鍵作用，為開發新型治療策略奠定理論基礎。5月19日，相關研究發表于《自然-衰老》。

MASH是全球最普遍的慢性肝性疾病，在65歲以上人群中發病率激增，已成為老齡化社會的重大健康威脅，可逐步發展為肝硬化、肝癌，是全球肝病死亡及肝移植的首要誘因。

肝臟衰老細胞在MASH纖維化進程中扮演“推手”角色，然而衰老如何驅動MASH疾病進展的分子機制并不清楚。近年研究表明，表觀遺傳在其中發揮著重要作用，表觀遺傳調控如同基因表達的“編程開關”，環境壓力導致的染色質結構異常可能是MASH疾病的核心機制。

在前期研究基礎上，研究團隊發現，BAZ2B表達水平與脂肪變性及纖維化程度呈顯著正相關，全身敲除BAZ2B可顯著改善衰老小鼠及MASH模型小鼠的肝臟脂肪沉積、炎癥反應及纖維化，并逆轉細胞衰老表型。

機制研究表明，BAZ2B通過結合糖脂代謝基因啟動子區域，降低染色質可及性，抑制代謝調控網絡活性；敲除BAZ2B可使衰老肝細胞“重煥活力”，激活PPAR信號通路，重塑肝臟代謝穩態。在年輕及老年小鼠中，肝細胞特異性敲低BAZ2B均能有效阻斷MASH飲食誘導的病理進程，證實其作為治療靶點的可行性。

BAZ2B參與調控肝臟衰老和MASH纖維化的模式工作圖。圖片由研究團隊提供

研究團隊表示，“BAZ2B-PPAR-脂質代謝軸”這一連接表觀遺傳、衰老與肝纖維化的關鍵通路，為開發靶向染色質重塑的抗衰老療法提供全新方向。團隊下一步將開展基于BAZ2B小分子抑制劑或基因編輯技術的臨床轉化研究。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s43587-025-00862-w