溶酶體是細胞內的單層膜囊泡狀細胞器。有研究發現，溶酶體是關鍵的細胞活動和信號轉導的樞紐。溶酶體的穩態失衡介導退行性疾病、溶酶體貯積癥、惡性腫瘤等疾病的發生發展，是開發新治療策略的切入點。自噬是細胞的保護性防御機制，在介導細胞死亡方面發揮關鍵作用。溶酶體在自噬過程中起到重要作用。
長期以來，中國科學院昆明植物研究所研究員郝小江團隊聯合遺傳與發育生物學研究所研究員楊崇林團隊、分子細胞科學卓越創新中心研究員李林團隊、生物物理研究所研究員胡俊杰團隊以及南開大學教授陳佺團隊，以活性天然小分子為探針，從化學生物學角度探討生命關鍵過程及細胞器穩態的調控機制，揭示了溶酶體生物發生、線粒體融合等細胞生物學過程的新穎調控機制，發現了PKCα/δ、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能，為神經退行性疾病、腫瘤等疾病的藥物發現和治療提供了新策略和潛在先導分子。
此前，郝小江團隊發現四降二萜類化合物Trigonochinene E可通過溫和的內質網應激途徑激活轉錄因子EB和轉錄因子E3（TFEB/TFE3）依賴的溶酶體生物發生，促進細胞保護性自噬，緩解椎間盤髓核細胞退行性病變。近期，團隊發現，在Walsura yunnanensis中分離得到的四降三萜類化合物isowalsuranolide（Hdy-7）可通過直接靶向硫氧還蛋白還原酶（TrxR1/2）并抑制其活性，導致活性氧積累，激活p53信號通路，通過其下游SESN2-mTOR通路觸發TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發生和自噬。Hdy-7誘導的細胞自噬是過度的致死性自噬。同時，紫杉醇耐藥的腫瘤細胞對Hdy-7誘導的細胞死亡仍然敏感。
上述研究揭示了TrxR1/2調控轉錄因子TFEB/TFE3的新機制，并為耐藥腫瘤治療提供了潛在的精準靶點與前沿策略。
相關研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis為題，在線發表在《中國科學：生命科學》（Science China Life Sciences）上。研究工作得到國家自然科學基金和中國科學院“西部之光”人才培養計劃等的支持。
Hdy-7作用機制示意圖
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