糖尿病心肌損傷中代謝結構病理聯接機制獲揭示

　　中山大學中山醫學院教授蔡衛斌團隊與中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心教授陳慧團隊合作，創新性提出“代謝-協調結構”是糖尿病心肌病的重要發病機制，糖尿病狀態下酰基輔酶A結合蛋白（ACBP）可作為同時改善心肌代謝和結構異常的雙效靶點，靶向干預ACBP可同步實現心肌代謝重塑（調節底物代謝靈活性）和結構修復（解除ACBP-MyBPC3病理互作）。近日，相關成果發表于《循環研究》（Circulation Research）。

　　T2DM心臟中ACBP表達上調，加劇脂肪酸代謝紊亂，導致心肌底物代謝靈活性失衡，ATP生成效率降低，心功能受損。同時，過量的ACBP與肌節蛋白MyBPC3結合，阻止橫橋結構的形成，導致心肌收縮力降低。心肌細胞表現出肌絲稀疏和肌節縮短降低。研究團隊供圖

　　研究團隊通過多維度研究體系發現，伴有心臟功能障礙的糖尿病小鼠心臟表現出增強的脂質代謝和受損的超微結構。通過分析4個2型糖尿病（T2DM）心肌轉錄組公共數據集、T2DM小鼠和患者的心肌樣本，發現ACBP是糖尿病心肌中上調的重要脂代謝分子。為此，團隊構建了心肌細胞特異性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠），發現其顯著改善T2DM誘導小鼠的心臟功能障礙和心肌重構，增強心肌細胞收縮力。進一步利用13C標記的葡萄糖和棕櫚酸進行了同位素標記的代謝流示蹤分析，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心臟表現為葡萄糖利用增強而脂肪酸代謝減少，表明ACBP缺失導致糖尿病心肌底物代謝靈活性得到了一定程度的糾正。

　　為了進一步探究代謝和結構耦聯的分子基礎，研究團隊通過免疫共沉淀聯合質譜分析，結合系列實驗發現，ACBP在糖尿病條件時與心肌骨架結構蛋白—心肌型肌球蛋白結合蛋白（MyBPC3）結合。然而，這種異常的代謝—結構相互作用會導致肌節收縮滑動的結構基礎被破壞，因為輔助肌動蛋白和肌球蛋白收縮滑動的MyBPC3無法正常橋接到細肌絲（肌動蛋白），引起橫橋結構減少，導致心肌收縮力降低。此外，ChIP-seq和Luciferase Assay證實，PPARγ是糖尿病心肌ACBP上調的關鍵轉錄因子。

　　該研究有望成為改善糖尿病心肌病的潛在治療靶點。