羅氏（Roche）免疫腫瘤學管線近日傳來不好消息，評估腫瘤免疫療法Tecentriq聯合靶向抗癌藥Cotellic治療結直腸癌（CRC）的III期研究IMblaze370未能達到研究的主要終點。而就在4月初，該組合療法一線治療轉移性CRC在II期臨床中因治療組相比對照組死亡病例異常偏高而被迫終止。
IMblaze370是一項多中心、開放標簽、3組、隨機研究，在363例既往已接受至少2種化療方案控制轉移性病情失敗的難治性局部晚期或轉移性CRC患者中開展，將Tecentriq+Cotellic組合、Tecentriq單藥與標準護理藥物Stivarga（regorafenib）進行了對比。研究中，患者以2:1:1比例隨機分配至組合治療組、單藥組、對照組。用藥方面，組合治療組每個周期的第1、21天服用Cotellic，在第1、15天輸注Tecentriq，28天一個周期；單藥組每個周期的第1天輸注Tecentriq，21天為一個周期；對照組每個周期的第1天至21天服藥，28天為一個周期；所有3個組接受治療直至失去臨床受益。研究主要終點為總生存期（OS），次要終點為無進展生存期（PFS）、總緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）。
研究結果顯示，與Stivarga相比，Tecentriq+Cotellic組合療法、Tecentriq單藥療法均未能延長OS。安全性方面，Tecentriq+Cotellic組合與2個藥物各自已知的安全性一致，未發現新的安全信號。羅氏將對研究結果進行進一步的檢查，并將在即將召開的醫學會議上公布。
CRC是由于結腸或直腸襯里的上皮細胞異常生長引起，該病是全球第三大最常見癌癥類型，也是導致癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管篩查方面的進步已降低了CRC的死亡率，但仍有20%的CRC患者在初次診斷時就被確診為轉移性疾病。
需要指出的是，IMblaze370研究中超過95%的患者攜帶微衛星穩定性（MSS）腫瘤，而基于現有數據，免疫檢查點單藥療法在MSS mCRC中并沒有顯現出臨床意義的療效，IMblaze370研究的結果也證實Tecentriq單藥治療也沒能例外。
目前，CRC腫瘤免疫治療方面，來自默沙東和百時美施貴寶的Keytruda和Opdivo均已獲批治療mCRC，但都針對的是微衛星不穩定性（MSI）mCRC，這類腫瘤僅占mCRC的5%。
Tecentriq與Keytruda和Opdivo同屬于PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法。Tecentriq旨在靶向腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞表面的PD-L1，阻斷其與PD-1和B7.1受體的結合。通過抑制PD-L1，Tecentriq能夠使T細胞重新激活。
Cotellic則是一種口服小分子MEK抑制劑，MEK是一種蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的一部分，該通路可促進細胞的分裂和存活，在人類多種類型癌癥中往往處于激活狀態。Cotellic旨在選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號通路傳導。
羅氏表示，將2個藥物聯合用藥是基于臨床前研究和Ib期臨床研究的強有力的科學證據。IMblaze370研究的結果確實讓人失望，但該公司仍將致力于利用深層次的經驗來開發能改善胃腸道癌癥患者預后的藥物。除了IMblaze370之外，羅氏也正在其他類型腫瘤中評估該組合療法，包括治療黑色素瘤的IMspire150研究和IMspire170研究。
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