藥品實時放行檢測簡介

　　摘 要：通過對藥品實時放行檢測的定義和相關概念的闡述 ，淺析了其在實施過程中的獲益和存在問題。

　　關鍵詞：實時放行檢測；相關概念；RTRT

　　1 何謂實時放行檢測 (RTRT，Real Time Release Testing)

　　1．1 “實時放行 ”概 念 的引入

　　2004年9月，FDA為了提高生產效率和產品質量，營造一個 良好的監管環境，發布 了關于PAT(Process Analytical Technology，過程分析技術)的工業指南：《PAT——創新藥物的研發，生產和質量保證的框架》。在這份指南中，FDA除了重新定義了適應未來的制藥工業和質量保證之外，還提出了一個新的概念，即“實時放行”，定義為“根據工藝數據，評估和保證中間品和／或成品達到可接受質量的能力”。FDA認為，實時放行是將“過程檢測和在生產過程中收集到的其他測試數據 ”作為“成品實時放行的基礎 ”，既而保證每一批成品都符合可接受標準。

　　FDA同時規定，只有經過批準，方可對上市銷售產品或注冊階段的產品實施實時放行策略。并且，需要由工藝理解、控制策略，加上對有關產品質量的關鍵屬性的近線 (at—line)、在線(on—line)或線內(in-line)分析，三者共同提供一個科學的基于風險的方法，來證明實時質量保證優于或者至少等同于以實驗室為基礎的樣品檢測。

　　1．2 關于實時放行檢測

　　在2009年8月發布 的ICHQ8(R2)中，“RTR”被修訂為“RTRT”，定義與ICH Q8(R1)中關于“實時放行”的表述一致，即“將被測量物料屬性和工藝控制等的數據進行有效結合，據此評估和保證中間產品和/或最終成品質量的能力 ”。指南稱，隨著實時放行檢測逐漸取代成品檢測，關鍵質量參數在產生之時就能被測量，質量控制將向上游轉移 。較之FDA之前的定義，ICH指導委員會將關注點從放行某一批產品的這個決定轉移至測量方法本身。

　　近年來，ICH質量工作小組在其網站上發布了一系列關于質量指南(Q8、Q9、QlO)常見問題的解答。現行的版本包括了11個專門關于實時放行檢測的問答。在2009年1O月發布的ICH Q8 Q&A中指出，這一術語的改動是為了更準確地表達定義，避免與批放行產生混淆，可見二者并無本質區別。

　　2 相關概念

　　2．1 實時放行檢測與PAT

　　工藝分析技 術 (ProcessAnalyticalTechnology，PAT)是以實時監測原材料、中間體和過程的關鍵質量和性能特征為手段建立起來的一種設計、分析和控制生產的系統 ，以確保終產品的質量 。PAT是一個建立在對過程充分理解基礎上的框架體系，基本原理之一即實時放行，它通過對工藝過程中影響產品關鍵質量屬性的物料參數的實時檢測與分析，判斷過程的終點，減少時間和資金的消耗，保證最終產品的質量，達到實時放行的目的。

　　2．2 實時放行檢測、成品最終檢測與批放行

　　批放行是通過審查檢驗結果、生產記錄和良好的生產規范和質量體系，對產品質量與預定標準符合性的獨立審查，無論是采用實時放行檢測還是最終成品檢測，它都是將產品投向市場的最終決定 。

　　成品最終檢測只是針對某一批次產品中的特定樣本量來進行具體的分析操作，檢測結果已成既定事實，相比之下，實時放行檢測就顯得靈活性更高，二者的示意圖如 圖1、圖2所示 。

圖1 成品最終檢測示意圖

圖2 RTRT示意圖

　　當然，實時放行檢測并不意味著取消所有的成品最終檢測，申請人可以為某些特定屬性提交實施實時放行檢測的申請 。如 果 所有的關鍵質量屬性(CQAs)均可通過過程參數監控和／或物料的檢測來保證，那么最終成品的檢測可以不視為批放行的必要條件。但是，部分監管程序仍然會要求成品檢測，如穩定性研究或區域要求。

　　2．3 實時放行檢測與參數放行、過程檢測 (in—process testing)的關系

　　EMA(歐盟藥監局)于2010年2月發布了關于實時放行檢測的第三版指導草案，用于代替2001年9月起歐盟施行的參數放行指南。新草案的提出旨在與ICH更好地達成一致，并提出了將實時放行檢測應用于活性物質、中間體以及成品所需要求的綱要，強調了在滿足應用、審批前檢查及日常的GMP檢查等方面要求的特異性。ICH Q8 Q&A中指出，參數放行是基于工藝數據 (如溫度/壓力、最終滅菌的時間、理化指標)，而非針對一個特定屬性進行樣品檢測，參數放行是實時放行檢測的一種 。

　　ICH Q8 Q&A同樣解答了過程檢測與實時放行檢測的關系，稱“過程檢測包括了原料藥和／或成品生產過程中發生的任何檢測，而實時放行檢測是指那些通過評估關鍵質量屬性 (CQAs)、對批放行決定有直接影響的過程檢測”。由解釋可知，二者屬于包含與被包含的關系。

　　3 實時放行檢測的獲益與一些實際問題

　　實時放行檢測已經由概念轉為藥品生產的實際選擇，必然有諸多優勢可供利用。從行業的角度來看，相對于傳統的在生產周期終端針對樣本進行的放行檢測，實時放行檢測可以通過在生產過程中產生更多數據來改善工藝控制。PAT工具能夠在生產過程中加強監測，提高對產品和工藝的理解，RTRT數據的可用性減少了成品在實驗室進行批檢驗所需要的時間和資源，實現了非破壞性檢測，從而提高了生產和庫存效率。從監管者和消費者的角度看，實時快速的分析和控制有可望給提高產品質量提供一個更高的保證。

　　盡管可以預見實時放行檢測的諸多潛在獲益，但行業內依然在探討其實施的可行性。行業內對其的遲疑態度體現在2010年8月舉行的ICH IWG研討會 。一個關于控制策略的分場會議討論并提出了更多的應用類問題，諸如，如何處理儀器故障、如何區別RTRT和過程檢測、如 何在標準里描述RTRT以及在注冊文檔的何處記錄RTRT信息 。

　　另外，RTRT尚未被全球所有監管機構所認可，生產企業仍處于一個模式轉換的過程之中。部分企業需要針對特定市場繼續沿用傳統的批放行檢測，盡管其他市場已經批準了實時放行檢測的做法，或者企業本身已經做好充分準備向RTRT過渡 。

　　國際上一些著名醫藥公司也在展開應用 RTRT的實踐，輝瑞公司分析科學組的專家Steve Hammond提出關于RTRT存在的一個技術性的限制，即雜質檢測和穩定性試驗。他們的做法是，對有歷史數據證明其具有良好穩定性的產品 (如藥物活性成分不因生產工藝而降解)應用實時放行檢測。梅特勒一托利多自動化化學的產品經理Terry Redman稱，采用RTRT實現直接測量并非對所有的關鍵工藝參數和關鍵質量屬 性都具有相同的可行性或成本效益。這里的關鍵工藝參數 (CPPs)是指一個變異度足以影響關鍵質量屬性，需要加以監控的工藝參數；而關鍵質量屬性 (CQAs)是 指一個物理、化學、生物或微生物屬性或特征，應處于合適的限度、范圍、分布，以確保預期的產品質量 。在 很多情況下，在測量技術方面的差距必須以可靠性經 過統計學方法證明了的測量方法來彌補 。新的測量技術有望改善監測工藝控制的能力以及為質量控制提供分析工具 。

　　還有一些具體的問題：如何制定取樣計劃?尤其是何時何地取樣？取樣量如何確定？是否需要考慮藥典或 風險評估問題 。對于生產線上何處取樣，RTRT并不局限于片劑或丸劑生產，同樣適用于藥物合成。最好的監測合成環節的就是原位或反應釜內，從而控制反應速率、反應終點和產量。一根長的光纖探頭就能實現以上功能。當然，探頭頭部必須保持潔凈。原位測量實現了真正的實時監測，主要用來確定反應終點，而這明顯優于傳統的取樣 。

　　通常情況下，PAT儀器比實驗室分析需要更多的樣品量。與傳統的離線技術傾向于在工藝結束之后取樣不 同，在線儀器通常利用自動取樣。對于為了實現連續監測而要達到一定測量速率的PAT系統而言，樣品制備通常是相對局限的。

　　任何藥典 內收載的藥物都必須滿足藥典測試標準 。申請者必須考慮所參考的每個匯編里的要求和免責聲明。現行的美國藥典稱其不適用于對作為樣品來源的較大組分做出推論 。所有是否符合藥典標準的聲明只適用于被測試的單元本身。重復、復制、孤立點的排除，或者結論外推至更大組分，批量檢測的必要性和合理的頻率，以上內容既沒有在藥典里明文規定，也沒有明令禁止。因此，生產企業必須保證取樣量以及取樣計劃符合統計學要求，并具有代表性。而質量風險評估將有利于建立取樣計劃。

　　行業內高度關注的另一個問題就是當RTRT系統正在運行時，萬一出現設備或儀器故障該如何處理。因為一切機電系統都可能失靈，制藥企業需要在PAT系統確實失效時有應對的方法來保證生產的連續性。企業應當啟動風險評估程序來決定如何繼續。通常的控制策略包括過程檢測、成品最終檢測或其他舉措，宗旨都是保持產品可接受的質量水平。EMA在其指南草案中也涉及了類似的做法。監管部門認為檢測或監測設備的故障處理都需要在質量管理體系的偏差范圍內。對于能導致假陰性的PAT系統 (如采用光譜和化學計量方法)而言，這一點尤為重要 。

　　盡管RTRT是安全、有效、富有競爭力的制藥生產的未來，但它依賴于獲取更多的關于加工物料、設備以及生產過程中的組合信息。信息的來源在于各種分析工具，這就涉及最初的硬件投資，而成本也正是影響RTRT施行進程的一個因素 。

　　4 結 語

　　如今，制藥業正以緩慢的步伐邁向RTRT。FDA也已經批準了為數不多的應用RTRT的申請。該項申請是對現有審批制度的一項挑戰，不僅包含了新的科學技術，還有履行監管要求的新方法。

摘自：中國制藥裝備2012年3月第3期

杜雯君 梁毅 (中國藥科大學醫藥產業發展研究中心，江蘇 南京 210009)

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