Nature子刊北京大學劉燕／王存玉等開發了一種能量代謝參與的納米藥物

　　由于其自我更新能力和多譜系分化潛能，間充質基質/干細胞(MSCs)在維持體內平衡和促進組織修復方面發揮著關鍵作用。然而，衰老會損害MSC的功能和再生能力，減少骨和軟骨的形成，并導致與年齡相關的疾病，如骨質疏松癥。

　　2025年8月19日，北京大學劉燕、王存玉、中國科學院北京納米能源與系統研究所羅聃共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=34.9）在線發表題為“An energy metabolism-engaged nanomedicine maintains mitochondrial homeostasis to alleviate cellular ageing”的研究論文，該研究基于能量產生的關鍵酶ATP合酶的結構和功能，開發了一種能量代謝參與的納米藥物(EM-eNMs ),以恢復老化的基質/干細胞，并防止骨骼老化。

　　研究發現EM-eNMs滲入老年骨髓間充質干細胞(BMMSCs)的線粒體，驅動線粒體分裂、線粒體吞噬、糖酵解，維持BM MSCS的干細胞性和多功能性。EM-eNMs直接與ATP合酶結合，并通過動力蛋白相關蛋白1 (DRP1)基因的誘導促進有絲分裂。值得注意的是，EM-eNMs通過全身遞送選擇性靶向骨組織，并通過增強線粒體分裂和絲裂吞噬作用顯著逆轉老年小鼠的骨質疏松性骨丟失，同時原位恢復老年BMMSCs的干細胞和成骨潛能。綜上所述，該發現強調了EM-eNMs作為一種靶向治療來緩解細胞衰老和年齡相關疾病的潛力。

　　線粒體作為參與能量代謝的重要細胞器，是衰老過程的關鍵；線粒體功能障礙是MSC衰老的標志。衰老的骨髓間充質干細胞表現出線粒體體內平衡被破壞，包括線粒體吞噬功能受損，功能障礙的線粒體積累，分裂減少和巨大線粒體形成，最終激活衰老相關的途徑。值得注意的是，能量限制已被證明與老化骨髓間充質干細胞的再生、年齡相關疾病的延遲和物種壽命的延長密切相關。在這種情況下，線粒體三磷酸腺苷(ATP)合酶是線粒體電子傳遞鏈中復合物V的關鍵成分和主要的ATP生成，在與細胞衰老相關的氧消耗中起著關鍵作用，并已成為促進能量限制的關鍵靶標。線粒體ATP合酶功能的調節對于改善線粒體功能障礙和緩解MSC老化狀態至關重要，因為由此產生的能量限制狀態已被證明可促進線粒體分裂并激活線粒體吞噬作用以清除受損的線粒體，最終緩解老化對慢性疾病的影響。

　　F型ATP合酶由F1 (α3β3γδε)和F0復合物組成，由中樞和外周柄連接。這種旋轉馬達利用質子原動力，通過旋轉催化，驅動二磷酸腺苷(ADP)和無機磷酸鹽(Pi)合成ATP。值得注意的是，ATP的底物結合、催化和產物釋放發生在F1-ATP合酶復合物的β-亞基(ATP5B)中；ADP和Pi的結合位點也位于β亞基內，這突出了ATP合成和利用中ATP5B的關鍵作用。由此可見，開發以ATP5B為靶點的藥物可以調節F1-ATP合酶的活性，從而干預代謝過程中線粒體能量的產生，發揮逆轉衰老和治療衰老相關疾病的潛力。

EM-eNMs直接結合ATP5B并誘導ATP5B聚集（圖源自Nature Nanotechnology）

　　納米藥物由于其可調的生物分布、結構多樣性、可定制的修飾和獨特的物理化學性質而具有巨大的生物醫學潛力，超越了傳統的藥物載體。新興的研究集中在超小納米材料能否直接靶向特定的細胞器甚至分子藥物等生物大分子，從而發揮內在的生物學效應。有趣的是，大多數生命活動都是由內源性納米界面的相互作用來調節的；這種納米生物界面既包括生物大分子，如蛋白質和核酸，也包括由無機鹽離子形成的聚合團簇。

　　受天然納米界面的啟發，研究人員開發了基于超小黑磷量子點的能量代謝型納米藥物(EM-eNMs ),并使用接觸電催化選擇性氧化其表面。作為無機多磷酸鹽的結構類似物，內化的EM-eNMs被MSCs識別為參與能量代謝的必需物質，優先富集在線粒體中以調節線粒體的形態和功能，從而增強MSC的干細胞性并最終防止骨骼老化。從機理上講，EM-eNMs通過特異性結合ATP5B抑制過量ATP的產生，最終調節線粒體動力學。這項工作為納米材料在分子和亞細胞水平上參與線粒體穩態調節和能量代謝提供了直接證據。

　　參考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41565-025-01972-7#Sec22