NatureMedicine：戈謝病潛在治療靶點RIPK3

　　是什么原因導致重癥戈謝病(Gaucher disease)的腦損傷和炎癥?人們對導致這類疾病中腦病理學的事件，還知之甚少，當前也沒有可用的治療方法。日前，以色列魏茨曼科學院、牛津大學和劍橋大學的科學家們發現了戈謝病有關的一個新的細胞通路。這項研究成果發表在2014年1月19日的《Nature Medicine》雜志上，可能為該疾病以及其他相關疾病的治療，提供一種新的治療靶點。

　　戈謝病(Gaucher disease，也稱高雪氏癥)是一種遺傳性疾病，在德系猶太人中最常見約每50人就有1人攜帶異常雜合子基因，故發病率較高。國內已有不少報告，1982年楊氏綜合癥報道46例，北京兒童醫院30年共收治40例。這種疾病是由分解脂肪物質(稱為葡萄糖腦苷脂)所必需的一種特殊酶的缺陷引起。這導致葡萄糖腦苷脂在不同細胞和器官中的積累，從而阻礙它們的正常工作。這種疾病有三個亞型：最常見的類型——1型，兒童期或成人發病，智力及運動協調功能一般不受影響，主要表現為肝脾腫大、腹痛、骨病、血小板減少、貧血、生長遲緩、淤血、骨痛等癥狀，這些癥狀也會影響類型2和3戈謝病的患者，但是他們與類型1的區別是神經系統受累：類型2—— 最嚴重的形式，為急性神經病變型，一般出生后6個月發病，在2歲之前引起廣泛的腦損傷和死亡;而類型3是一種影響大腦的更漸進的慢性神經病變型，患者通常可存活至十幾歲或成年期。

　　但是究竟是什么原因導致類型2和3戈謝病中神經細胞的巨大損失?最近人們才知道，某一個生化途徑中一種稱為 RIP3的蛋白，是問題的關鍵，其參與觸發了細胞死亡和炎癥過程，造成許多疾病中的嚴重后果。魏茨曼科學院生物化學系Tony Futerman 教授實驗室的Einat Vitner博士(本文第一作者)和研究生Ran Salomon懷疑，是否這也是認識“導致戈謝病腦部炎癥和神經細胞死亡的分子事件鏈”的缺失環節。為了弄清這一點，他們在攜帶RIP3蛋白和缺乏 RIP3的小鼠中，誘導戈謝病。結果表明，在缺乏RIP3蛋白的小鼠中，不僅其運動協調和大腦病理學有了明顯的改善，而且其肝臟和脾臟功能也得到了改善。這些小鼠的壽命也從大約35天顯著增加到170天以上。

　　Vitner表示：“這些結果非常令人興奮，因為它們顯示出所有戈謝病類型干預治療的合理新靶點;未來，它們有可能大大提高患者的生活質量。”

　　事實上，在戈謝病患者中，目前存在有效的酶替代療法，對患者注射這種酶的完整版本(正常分解健康人中的脂類物質)，這種療法的終生治療費用大約是每名患者每年200,000美元。而且，這種酶無法穿越血腦屏障，因此它無法進入大腦，使其對治療類型2和3戈謝病的神經學癥狀不起作用。因此，迫切需要更易負擔的其他治療方法。

　　Futerman說：“如果成功的話，新的靶點可以作為戈謝病的一種補充或替代療法，隨著RIP3被證明是各種疾病的一個‘熱點’細胞通路，這些結果對其他神經退行性疾病也可能有影響，包括相關的疾病如克拉伯病(Krabbe disease)，和其他潛在的破壞性腦部疾病。”

　　兒童戈謝病研究基金

　　兒童戈謝病研究基金開始于一項紀念性基金。Greg和 Deborah Macres的兒子Gregory，在四歲時被神經元性戈謝病(Neuronopathic Gaucher，nGD)奪去了生命，為紀念他們的兒子，他們成立了這項紀念基金——兒童戈謝病研究基金。他們已經將這項基金發展為非盈利慈善機構，自 1999年創辦以來，已經籌集了超過2百萬美元資金。在位于加利福尼亞的這個草根組織中，100%的善款直接被用于研究——行政管理費用是由Macres 夫婦自己支付，受到nGD奪去其子女生命的父母支持。這項基金，幫助旨在發現類型2和3戈謝病療法的研究，例如在在魏茨曼研究所Tony Futerman教授實驗室中進行的研究，同時還給對抗這種疾病的家庭提供支持。

　　Greg說：“我們在2001年，開始資助Tony，真心感謝他致力于研究很少有科學家感興趣的東西。他的新發現，不僅對神經元性戈謝病具有重要的意義，也對克拉伯病非常的重要，這給了我們很多鼓舞。我們希望能夠繼續這項工作，直到某一天醫生對患兒父母說‘不用擔心，我們有辦法治療’，那么我們就實現了目標。”