研究揭示妊娠期肝內膽汁淤積癥患者胎盤炎性反應機制

　　7月8日，國際學術期刊《分子細胞生物學雜志》（Journal of Molecular Cell Biology）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳劍峰研究組的最新研究成果：Bile acids evoke placental inflammation by activating Gpbar1/NF-κB pathway in intrahepatic cholestasis of pregnancy。該工作發現，妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，以下簡稱ICP)患者血清中高濃度的膽汁酸通過激活胎盤滋養層細胞中的Gpbar1/NF-κB信號通路引發胎盤過度炎癥反應，從而對胎兒造成不良影響，在動物模型中，抑制Gpbar1/NF-κB能夠顯著改善胎盤炎癥和胎鼠生存率。

　　ICP是一種妊娠期孕婦出現的以皮膚瘙癢、黃疸為主要臨床表現，以血膽汁酸升高、肝酶異常為主要特征的妊娠期并發癥，該病在我國的發病率達2%-4%。該病的主要危害在于對圍產兒的不良影響，包括：早產(19-60%)、胎兒宮內窘迫(22-33%)、胎死宮內(1-2%)等。盡管之前的研究已經建立了母體血清中高濃度的膽汁酸與胎兒預后不良之間的相關性，但是孕婦高濃度的膽汁酸如何引起胎兒不良反應的機制未知。

　　在陳劍峰指導下，張有華等研究人員發現血清高濃度膽汁酸可以通過胎盤滋養層細胞表面Gpbar1受體激活NF-κB信號通路，促進VCAM-1和多種炎癥因子的表達，從而引起胎盤中淋巴細胞異常浸潤與胎盤炎癥，進而對胎兒產生負面影響。熊去氧膽酸和穿心蓮內酯可以通過抑制Gpbar1受體或NF-κB通路抑制膽汁酸誘導的胎盤炎癥，極大地改善ICP大鼠模型中胎鼠生存率，并且穿心蓮內酯的效果要好于現有臨床藥物熊去氧膽酸。該工作不但闡明了ICP中胎盤微環境膽汁酸對淋巴細胞黏附與遷移的調控機制及其在ICP中的作用機理，而且探討了兩種臨床藥物對ICP的治療作用及其機制，提出穿心蓮內酯可能作為更有效的ICP臨床藥物的可能性，對ICP的機理研究和臨床治療具有重要價值。

　　該項工作是由上海生科院生化與細胞所和上海市第一婦嬰保健院緊密合作、共同完成的，并獲得了國家自然科學基金委、國家科技部“973”計劃和上海市科學技術委員會的經費支持。該成果數據收集工作得到了生化與細胞所細胞分析技術平臺、分子生物學技術平臺、動物實驗技術平臺的支持。

圖注：在ICP患者的胎盤組織中，膽汁酸通過滋養層細胞膜上受體Gpbar1激活PI3K/NF-κB信號通路，上調VCAM-1、IL-4和TNF-α基因的表達，招募免疫細胞到胎盤處，引起胎盤的炎癥。臨床藥物熊去氧膽汁酸（UDCA）可以通過競爭其他膽汁酸與Gpbar1受體的結合，抑制膽汁酸引起的胎盤炎癥；穿心蓮內酯（andrographolide）通過抑制NF-κB信號通路在抑制胎盤炎癥和改善胎兒生存率方面效果更好。