Cell提出“表位擴散”分子機制解釋免疫系統為何會出錯

　　來自哈佛醫學院（HMS）波士頓兒童醫院的一組研究人員歷時四年，發現了自身免疫性疾病的病理機制，這將會改變之前對自身免疫性疾病的觀點，了解免疫細胞如何以及為什么會開始攻擊身體的不同組織的分子機制。這一研究成果公布在8月24日的Cell雜志上（Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers）。

　　文章的通訊作者，波士頓兒童醫院的Michael Carroll博士說：“一旦我們人體不再對自身組織忍耐，那么就會發生一系列的連鎖反應，這就像一輛失控的火車。這時對我們身體自身蛋白或抗原做出的免疫反應看起來就像是對外來病原體的反應一樣。”

　　Carroll博士研究組多年來致力于狼瘡小鼠模型研究，他們希望通過這種疾病更好的了解自身免疫性疾病是如何發生的。最新這項研究指出，我們體內用于產生抗體，并對免疫系統進行編程，從而能攻擊某些抗原的免疫細胞：B細胞如果失控，就會觸發“底線”，導致自身免疫攻擊，而且這種B細胞的免疫靶向指令還可以迅速擴展，引發對體內的更多組織發起攻擊。

　　在這里，Carroll等人解釋了一種新的生物學現象——表位擴散（epitope spreading），即指當免疫系統開始攻擊體內其它部位上，之前未被要求摧毀的抗原。

　　表位擴散是自身免疫性疾病的一種標志性特征，因為這會導致對自身組織的廣泛免疫攻擊，如果能理解是什么觸發了這個過程，就可以阻止自身免疫反應，研發新療法。

　　破解“表位擴散”之謎的關鍵技術

　　為了了解什么引發了表位擴散，Carroll等人采用了一種confetti技術，這個技術因為其在成像過程有多彩的呈現而得名，研究人員通過狼瘡這一自身免疫疾病模式小鼠進行研究，狼瘡（Lupus）被稱為“偉大的模仿者”，因為這種疾病具有許多不同類似常見疾病的臨床表現，而且它是一種多器官疾病，具有多種潛在的抗原靶標和病發組織，涉及免疫系統多方面，因此狼瘡被認為是一種原始的自身免疫疾病，值得被研究。

　　在這篇文章中，研究人員利用熒光標記來區分不同的B細胞，當身體檢測到一種抗原（自身蛋白，或者外源蛋白）時，B細胞會聚集在生發中心的細胞簇中。文章的作者之一，Ces van der Poel博士說：“這就是為什么我們在感冒或喉嚨痛的時候，淋巴結會腫大，因為其中充滿了生發中心，準備免疫攻擊。脾臟就是生發中心形成的另一個器官。”

　　在這些生發中心中，B細胞會對被檢測到的抗原做出應答，產生競爭性抗體，抗體之間彼此相互作用，成為中和入侵威脅的最佳抗體，最后這些攜帶最佳抗體的B細胞就會獲勝，不斷克隆，與其它免疫細胞一起進行免疫攻擊。但是如果無法識別自身的標志抗原，那么這個高效過程就會造成嚴重破壞。

　　研究人員利用熒光顏色來區分B細胞克隆，他們在自身免疫反應期間觀察到相同的發生中心的活性，在狼瘡模式小鼠中，有色B細胞則會創建出自身抗體。

　　這就是微環境中的一種自然選擇。一旦被激活，就可能會有十種不同顏色代表不同的B細胞克隆，一兩個星期后，顏色多樣性開始轉移，最終一種顏色占主導地位，代表單個克隆獲勝。

　　如何阻止自身免疫性疾病中的失控火車

　　那么如何阻止這種機制的發生呢，如何能抑制表位擴散，不讓“勝出”的自身抗體B細胞招募其它B細胞，造成更多的自身免疫攻擊呢？

　　這項最新研究也許能給出一個答案，Carroll說，這項研究不僅告訴我們，自身反應性B細胞在生發中心能產生自身抗體， 而且這種免疫反應還會擴散，導致快速的表位擴散。未來通過更深入的研究炎癥、免疫系統中的天然細胞死亡/移除和細胞核內的抗原之間的復雜相互作用如何幫助B細胞產生自身抗體的，就能更好的阻止這一惡性循環。